Sống khỏe

Hàng năm có trên dưới một tỉ trường hợp cảm lạnh thông thường ở Việt Nam....

Tăng cường hệ miễn dịch khi giao mùa

Thống kê truy cập
Liên kết web
Bệnh sinh và Miễn dịch học

Georg Behrens và Matthias Stoll

Virut cúm đã được biết nhiều do khả năng độc nhất gây những vụ dịch tái diễn và đại dịch toàn cấu với các dấu hiệu và triệu chứng hô hấp cấp bùng nổ trong tất cả các nhóm tuổi .2 đặc tính của bệnh cúm là nguyên nhân chính gây lan truyền về mặt dịch tễ học của virut . Trước hết , là khả năng xuất hiện và lưu thông trong các ổ chứa ở loài chim và lợn thông qua sự tái sắp xếp di truyền hoặc do lây truyền trực tiếp và sau đó lây lan sang người vào những thời khoảng không nhất định . Thứ hai , là do sự thay đổi nhanh và không dự đoán đựơc của các KN của những đích miễn dịch quan trọng một khi virut đã xâm nhập vào cơ thể con người .

1 chủng virut lây lan cao gây bệnh cho nhiều người và tỉ số bệnh /tử vong cao qủa là điều lo ngại lớn . Bệnh cúm có khả năng hình thành một kịch bản như thế . Virut cúm , với tính cách là 1 tác nhân gây bệnh ở người , đã lưu thông trong quần thể người ít nhất từ thế kỷ thứ 16 (Cox & Kawaoka 1998) dẫn tới những vụ dịch tái diễn mỗi 1 hoặc 3 năm , gây bệnh đường hô hấp có sốt . Ngoài ra , cứ mỗi thế kỷ lại có một vài vụ đại dịch lây lan nhanh chóng đến tất cả các vùng trên thế giới do sự xuất hiện 1 virut mới mà phần lớn quần thể dân cư không có miễn dịch . Các đặc trưng của đại dịch bao gồm tính xuất hiện không theo mùa bệnh thường xảy , sự lây truyền cực kỳ nhanh với nhiều vụ dịch đồng thời trên toàn cầu , và tỉ số tấn công cao với mọi lứa tuổi với tỉ số tử vong cao nhay cả đối với người trẻ khoẻ mạnh . Do dân số thế giới và sự chuyển dịch do du lịch và đi lại quốc tế ngày càng tăng , những vụ đại dịch cúm toàn cầu đang đe dọa sẽ có nguy cơ lan truyền càng nhanh hơn nữa . Để hiểu rõ thêm bối cảnh của nguy cơ đại dịch toàn cầu này , chương này nhằm mô tả về sinh bệnh học và sự dằng co giữa virut và hệ thống miễn dịch .

Tính sinh bệnh và độc lực của virut cúm đựơc xác định bởi nhiều yếu tố tương tác sau đây :

a. Các yếu tố ký chủ :

o sự hiện diện của các thụ thể đích trên tb ký chủ .

o trên tb vật chủ có sẵn các Enzyme cần thiết cho sự xâm nhập và sao chép của virut .

o Khả năng đáp ứng miễn dịch của từng cá thể ký chủ .

o Tính miễn dịch chuyên biệt chống lại một số điểm quyết định KN của virut ở từng cá thể ký chủ và quần thể đích .

o Khả năng của hệ miễn dịch kiểm soát sự sao chép của virut một cách hiệu quả mà không gây các tổn hại phụ trầm trọng đối với ký chủ do các đáp ứng viêm .

b. Các yếu tố của virut :

o khả năng gắn kết vào th ký chủ .

o khả năng thải loại virut ( shedding )

o sự kìm hãm các hiệu ứng gây bệnh lý tb để tạo ra 1 sự cân bằng phù hợp giữa sự sao chép virut và khả năng kiểm soát của ký chủ

o tránh được sự cảnh báo miễn dịch do cơ chế tiến hoá làm thay đổi KN do áp lực chọn lọc của hệ miễn dịch .

o tránh được sự cảnh báo miễn dịch do tái tổ hợp với nhiều chủng virut khác nhau từ những bệnh ở động vật truyền sang người .

o sự điều hoà đáp ứng miễn dịch để làm nhẹ bớt các cơ chế phòng vệ hữu hiệu của ký chủ .

Sự xâm nhập của virut : Bằng cách nào virion xâm nhập vào ký chủ ?

Virut được lây truyền từ người sang ngừơi chủ yếu là qua khí dung và hạt nhỏ.

Virut cúm sau đó xâm nhập vào ký chủ thông qua đường hô hấp . Trong phổi người có khoảng 30 triệu phế nang , giữ nhiệm vụ trao đổi khí giữa khí thở vào và máu .Diện tích hấp thu chung của 2 lá phổi ở ngừơi chiếm vào khoảng 80-120 m2 . Tốc độ thông khí khi nghỉ ở ngừơi vào khoảng 6 lít không khí /phút , tốc độ này cho phép đưa vào phổi chứa nhiều vi hạt nhẹ và các hạt nhỏ được khí dung hoá có khả năng chứa virut đi vào phổi . Các vi hạt từ bên ngoài gắn vào phổi phụ thuộc vào kích thước của chúng : tức là khi hít phải những vi hạt rất nhỏ không có nghĩa là chúng sẽ đựơc hấp thu qua phế nang hoặc hệ thống phế quản . Những hạt nhỏ có đường kính khoảng 1-4  µm sẽ nằm ở các phế quản nhỏ . Những hạt lớn hơn hoặc sẽ không xâm nhập vào hệ hô hấp đựơc hoặc chỉ nằm ở đường hô hấp trên (hình 1A).

Có rất nhiều cơ chế phòng vệ của ký chủ bao gồm các rào cản cơ học ngăn không cho nhiễm trùng đường hô hấp . Đường hô hấp đường phủ bằng 1 lớp tb chứa chất nhầy có tiêm mao, tb tiết chất nhầy và hạch bạch huyết ( hình 1B) . Các vi hạt lạ trong khoang mũi hoặc đường hô hấp trên sẽ bị chất nhầy giữ lại , rồi đưa xuống họng để được nuốt đi . Từ đọan hô hấp dứoi , các hạt lạ sẽ bị các tb thượng mạc có lông giữ lấy . Trong các phế bào thiếu tb có lông hoặc chất nhầy , các đại thực bào giữ nhiệm vụ phá huỷ các hạt lạ đó . ( hình 1 )

 

Hình 1. Vị trí virut cúm xâm nhập vào đường hô hấp ( A) trình bày các cấu trúc giải phẩu và chức năng của đường hô hấp ở người . Virut cúm trứơc hết gây nhiễm đường hô hấp trên và các tb có lông ở phế quản và phế quản nhỏ . Các hội chứng lâm sàng theo sau là viêm khí qủan , viêm cuống phổi - cuống phổi nhỏ và viêm phổi - cuống phổi . Đáp ứng miễn dịch thích ứng khởi đầu từ các hạch lymphô dọc theo đường hô hấp . ( B) thượng mạc hô hấp được cấu tạo chuyên biệt để phòng vệ chống lại các tác nhân gây bệnh với 1 lớp màng niêm ( cuống phổi ) , tb có lông ( cuống phổi và cuống phổi nhỏ ) , và đại thực bào phế nang ( phế nang)

Gắn kết vào tb ký chủ

Đích chính của virut cúm là các tb thuợng mạc hình trụ của đường hô hấp . Những tb này có thể dễ bị nhiễm nếu các thụ thể virut có sẵn và hoạt động . Vì vậy , các thụ thể virut đóng vai trò quyết định hứơng tính của virut . Tuy nhiên , mô hình giản hoá này thừơng không đầy đủ để giải thích hướng tính của virut bởi vì trên cơ thể ký chủ các thụ thể thường đựơc phân bố rộng hơn nhiều so với hướng tính virut mà ta ghi nhận .

Trong bệnh cúm , trên HA virut cần phải có vị trí gắn kết thụ thể để gắn đường galactose có nối sialic acid nằm trên bề mặt tb ký chủ (Weis 1988). Một số vùng của vị trí gắn kết của HA được bảo tồn cao giữa các phân typ của virut cúm (Daniels 1984). Ký chủ có thể ngăn cản sự gắn kết theo nhiều cơ chế :

(1) bằng đáp ứng miễn dịch đặc hiệu và sản xuất các kháng thể IgA chuyên biệt ,

(2) bằng các cơ chế không chuyên biệt , chẳng hạn như sự thải bỏ tb lông – chất nhầy hoặc sản xuất protein nhầy có khả năng gắn kết HA của virut , và

(3) sự đa dạng hoá di truyền của thụ thể ký chủ ( acid sialic ) vốn được bảo tồn cao trong cùng loài , nhưng lại khác biệt giữa các thụ thể ở người và chim (Matrosovich 2000). Kết qủa là , các virut chim cần phải trải qua những bứơc biến dị tại vị trí gắn kết thụ thể của HA mới vượt qua đựơc rào cản lài giữa người và chim . Ở lợn , tính đa hình của các loại acid sialic và gắn nối với đường galactose của cả ngừơi và chim đều có mặt trong mô . Vì vậy , sự đồng nhiễm cùng lúc virut cúm người và cúm chim có thể xảy ra ở lợn và cho phép sự tái sắp xếp các đặc trưng kháng nguyên của cả 2 loài xảy ra trong các tb bị đồng nhiễm . Mới đây , ngừơi ta chứng minh đựơc rằng một số virut cúm chim ở ngừơi và chim có khả năng gắn kết vào nhiều tb đích khác nhau (Matrosovich 2004). Điều này có thể giải thích nhận xét trong nhiều trường hợp kể từ những năm cuối thập kỷ 90 của thế kỷ trứơc có sự lây truyền cúm chim trực tiếp từ gia cầm sang người . H5N1 và một số typ phụ của virut cúm A có thể gắn vào các thụ thể ở mắt ngừơi (Olofson 2005). Sự phân cắt ( cleavage ) virut khỏi vị trí gắn kết ở tb ký chủ cũng quan trọng như sự gắn kết của virut cúm . Phân cắt là vai trò chức năng của Neuramidase của virut (Chen 1998). Độc lực của virut cúm phụ thuộc vào tính phù hợp của Neuramidase với Hemagglutinin . Một virut có độc tính cao khi đã trải qua những biến dị ở Hemagglutinin sẽ cần có những biến dị bù trừ ở Neuramidase mới duy trị đựơc độc lực (Baigent & McCauley 2003, Hulse 2004). Hậu qủa là , người ta thấy tính thích hợp và độc lực của virut giảm đối với những virut đề kháng lại các chất ức chế Neuramidase (Yen 2005).

Một khi màng tb và virut được bố trí nằm sát nhau bởi sự tương tác virut- thụ thể , phức hợp này sau đó đựơc đưa vào bên trong tb. Là 1 biến cố sinh lý khi các ion H+ du nhập vào trong các túi nhỏ nội bào sẽ acid - hoá môi trừong bên trong .Khi bị acid hoá , các HA virut sẽ trải qua 1 sự tái sắp xếp về hình thể ( conformational rearrangement) để tạo nên 1 protein hợp bào ( fusiogenic ) .Vùng cuộn ( loop ) của HA sẽ trở thành 1 dây xoắn ( coiled coil ) cuối cùng sẽ mang màng của virut và màng nội bào sát lại hơn để cho sự hợp màng mới xảy ra được . Để việc phóng thích RNA virut vào bên trong bào tương , các ion H+ nằm ở nội bào mang tính acid đựơc bơm vào bên trong virion qua kênh ion M2 . Kết qủa là RNA virut tách rời khỏi M1 bằng cách làm rối loạn sự tương tác nhạy với pH thấp giữa M1 và phức hợp ribonuclein sau khi hợp màng của màng tb và màng nội bào . RNA virut sau đó đựơc mang vào bên trong nhân theo 1 cơ chế phụ thuộc ATP để sao mã và dịch mã .(Flint 2004).

 

Hình 2: Chu trình sao chép virut cúm A . Gắn kết và xâm nhập vào tb của virut , hợp màng với màng nội bào và phóng thích RNA , sao chép bên trong nhân , tổng hợp các protein cấu trúc và protein vỏ bọc , nẩy mầm và phóng thích các virion có khả năng gây nhiễm các tb thượng mạc lân cận ( theo Cox & Kawaoka 1997) .

Vị trí sao chép ban đầu

Để phân tách các protein virut nhằm tạo ra các vi hạt virut thuần thục ,gây nhiễm được thường cần đến các Protease tb . Vì thế , các yếu tố phụ đối với các thụ thể xâm nhập ( entry ) có thể quyết định vị trí của sự sao chép virut . Ở người , sự sao chép của virut cúm thường khu trú tại các tb thượng mạc của đường hô hấp trên và dưới .

Đó là vì sự biểu hiện hạn chế của serine protease , tryptase Clara , do các tb Clara không có lông nằm ở thượng mạc khí qủan tiết ra . Enzyme tinh chế này sẽ phân tách HA polypeptide tiền chất HA0 của các hạt nhỏ ngoài tb và kích hoạt HA nằm trong các virions và làm cho chúng trở nên có tính lây nhiễm . Tuy nhiên , một số chủng virut cúm chim có độc tính cao , lại chứa những đoạn gắn di truyền ( gentic insertion ) ở vị trí phân cắt của HA dẫn tới sự tham gia của các protease phổ biến . Điều này sẽ làm hướng tính và những vị trí bổ sung cho sự sao chép ở động vật và ngừơi bị thay đổi (Gamblin 2004). Hướng tính đối với mô của virut cúm chim H5N1 ở người chưa đựơc xác định .Trong 1 trừơng hợp , RNA virut đựơc phát hiện

Hướng tính của cúm chim (H5N1) ở ngừơi chưa được làm rõ . Trên 1trường hợp , RNA virut được phát hiện ở phổi , ruột và lách bằng phản ứng PCR nhưng RNA virut chuỗi dương , chứng tỏ virut đang sao chép , chỉ khu trú ở phổi và ruột (Uiprasertkul 2005). Như vậy , sự sao chép của virut H5N1 chỉ khu trú tại đường hô hấp và ruột ngược lại với tình trạng nhiễm trùng phát tán đựơc ghi nhận trên những loài có vú khác và chim .

Nhiễm virut lan rộng như thế nào trong cơ thể ký chủ ?

Một khi virut cúm đã gây nhiễm đựơc các tb thượng mạc hô hấp , tiến trình sao ch1p xảy ra trong vòng vài giờ và tạo ra vô số virion . Các vi hạt nhiễm trùng chủ yếu đựơc phóng thích từ phần chóp của lớp màng bào tương các tb thượng mạc vào trong đường hô hấp qua tiến trình nẩy mầm . Điều này làm cho virut lan nhanh trong mô phổi qua cách lây nhiễm nhanh sang các tb lân cận .

Những thay đổi tại vị trí phân cắt HA dp các biến dị xảy ra tự nhiên có thể làm thay đổi rất lớn về hướng tính và tính sinh bệnh của virut cúm . Kết quả là , nó có thể được các protease khác của tb nhận biết .Điều này có thể giải thích tại sao nhiều cá thể bị nhiễm virut cúm chim (H5N1) tại Hongkong lại có các triệu chứng tiêu hóa , gan cũng như hô hấp và tại sao virut từ những b/n này lại có độc lực thần kinh ở chuột nhắt (Park 2002). Còn phải chăng những triệu chứng này là do lây lan theo dòng máu hoặc do virut xâm nhập vào cơ thể không thông qua phổi vẫn còn chưa rõ . Tuy nhiên , sự biến dị ở NA cũng giải thích được một phần tính chất ưa nhiều loại mô ( pantropic ) của virut cúm . Lấy ví dụ , chủng virut cúm WSN/33 lấy từ labô , là 1 biến thể của chủng virut cúm người đầu tiên được phân lập , nhưng không giống phần lớn các chủng virut cúm ở người , chủng này có thể sao chép in vitro mà không cần bổ sung trypsin . Ở chủng virut này , có 1 đoạn gảy nằm sẵn ( in-frame deletion ) có vai trò lấy đi vị trí gắn gốc đường ở điểm thừa 46 của NA , cho phép Neuramidase gắn và phong toả plasminogen . Điều này cho phép tiền chất phổ quát này của protease tập trung cao khu trú và như thế làm tăng sự phân cắt HA. Những phát hiện này cho thấy virut cúm A , và có lẽ những virut cúm khác , có 1 cách để trở nên có tính sinh bệnh cao ở người. (Goto & Kawaoka 1998). Điểm lưu ý là , những nghiên cứu sử dụng virut gây đại dịch 1918 Tây ban nha (H1N1) được tái cấu trúc về mặt di truyền , đã phát hiện những cơ chế bổ sung có tác dụng phân cắt HA qua trung gian NA ( NA-mediated HA cleavability ) , những cơ chế này có thể liên quan đến sự sao chép và độc lực của virut này (Tumpey 2005).

Cuối cùng , những nghiên cứu trên động vật đã phát hiện vị trí thâm nhập ( inoculation ) đóng vai trò quan trọng trong lộ trình lây lan của virut cúm trong cơ thể ký chủ . Lấy ví dụ , chủng ưa thần kinh NWS phát tán vào não qua đường máu khi virut được vào phúc mạc , nhưng lại chui vào hệ thần kinh trung ương qua ngỏ các neuron thính giác khi virut được đưa qua đường mũi (Flint 2004). Tình huống thứ 2 này cũng đã được chứng minh với chủng H5N1 Hongkong(Park 2002).

Đáp ứng khởi đầu của ký chủ

Mặc dù đây là 1 bệnh thường xảy ra ,những hình thái viêm chuyên biệt hoặc sự điều hoà đáp ứng miễn dịch và sinh bệnh học của các hiệu úng gây bệnh tb ( cytopathic ) ở cúm người vẫn chưa được hiểu rõ . Phần lớn các chứng liệu đều lấy từ các nghiên cứu động vật , phổ biến chủ yếu là cúm chim . Tuy nhiên , sinh lý bệnh của những mô hình như thế có thể khác rất nhiều với chứng liệu ở người .

Cytokines và sốt

Câu hỏi trung tâm là làm cách nào mà 1 bệnh nhiễm trùng chủ yếu khu trú tại đường hô hấp lại có thể gây nên những triệu chứng toàn thân rất nặng như vậy . Như trong nhiều bệnh truyền nhiễm khác , đây là 1 đáp ứng miễn dịch có tính thích nghi và không chuyên biệt có nhiệm vụ chính tham gia vào các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng , để cuối cùng nhằm khống chế tình trạng nhiễm trùng . Những cơ chế miễn dịch này có thể dẫn tới các tác dụng tại chỗ lẫn toàn thân . Cytokines , đựơc sản xuất nhanh chóng sau khi các tb miễn dịch và thượng mạc của niêm mạc hô hấp bị nhiễm virut , là những hormones tại chỗ có tác dụng như những chất có tính hấp dẫn hoá học đối với tb của hệ miễn dịch . Ví dụ , nhiễm trùng virut cúm dẫn dụ các tb plasmacytoid và myeloid dendritic hình thành 1 chương trình tiết ra chemokine có khả năng hình thành sự hấp dẫn đựơc điều hợp của nhiều effector miễn dịch khác nhau (Piqueras 2005, Schmitz 2005). Cytokines quan trọng nhất đóng vai trò như 1 chất gây sốt nội sinh và tham gia trong bệnh sinh ra sốt : IL-1α/β, TNF α/β, IL-6, interferon (IFN) α/γ, IL-8, và macrophage inflammatory protein (MIP)-1α. . Phần lớn những Cytokines này đựơc tìm thấy trong nứơc súc hầu họng ở ngừơi được gây nhiễm thực nghiệm hoặc mắc phải tự nhiên virut cúm (Brydon 2005). Có ngừơi cho rằng những cytokines này , đựơc tạo ra tại chỗ hay toàn thân sau sự tuơng tác của các chất gây sốt ngoại sinh ( như virut cúm ) với thực bào , sẽ đi vào hệ thần kinh trung ương. Tại 1 vùng nhỏ ở hạ khưu não ( hypothalamus ) tên là Organum vasculosum laminae terminalis , nơi mà rào ngăn máu- não bị thu hẹp và cho phép các chất gây sốt đi qua đựơc . Tại vị trí này , tuỳ theo nồng độ , chất gây sốt dẫn dụ sự thành lập các prostaglandin , nhất Prostaglandin E. Những chất trung gian này làm tăng điểm ổn nhiệt ( thermostatic set -point ) và kích phát các cơ chế điều nhiệt để làm tăng thân nhiệt . Trên thực tế cho thấy không có Cytokine nào nói trên lại tương ứng với mức độ trầm trọng của bệnh khi nhiễm cúm , cho thấy có nhiều lộ trình đưa tín hiệu phức tạp và đan xen nhau ..

Mối liên hệ của cytokines cũng có thể khác nhau giữa các chủng virut cúm hoặc giữa các cá thể . Các trường hợp nhiễm viurt cúm Hongkong H5N1 từ 1997 được coi như có khả năng mạnh gây tiết các Cytokine gây viêm ( nhất là TNFα) bởi các sản phẩm của gien NS (Cheung 2002, Lipatov 2005, Chan 2005). Các nghiên cứu nhằm xác định những thành phần khác của virion gây tiết Cytokine cho thấy rằng RNA chuỗi đôi , dù lấy từ mô phổi của chuột bị nhiễm hoặc đựơc tổng hợp từ virut , đều có tính gây sốt khi đem tiêm vào não thất của chuột nhắt . RNA chuỗi đôi này đựơc các tb nhiễm virut phóng thích khi tb chết và như thế có thể k1ich thích sự sản xuất Cytokine . Những nghiên cứu gần đây cho thấy rằng thụ thể TLR3 ( dsRNA- sensing Toll-like receptor= thụ thể giống Toll nhận biết đựơc RNA chuỗi đôi ) được biểu thị trên các tb biểu mô ở phổi và TLR3 tham gia trực tiếp vào đáp ứng miễn dịch của các tb biểu mô hô hấp (Guillot 2005, Akira & Takeda 2004). Điểm gây thích thú là ở ngừơi , sự khởi phát của 1 đáp ứng miễn dịch bẩm sinh chống lại bệnh cúm dường như ít nhất cũng phụ thuộc vào việc nhận biết chuỗi đơn RNA thông qua TLR8 thay vì dựa vào sự phát hiện chuỗi đôi DNA bởi TLR 3 . Các vi hạt virut cũng có thể là chất gây sốt , bởi vì các virosome sau khi loại bỏ RNA nhưng còn chứa các thành phần lipid , hemagglutinin và neuramidase của virut cũng có thể dẫn dụ gây sốt . Tuy nhiên , riêng các thành phần của virion lại không có tính gây sốt có lẽ giải thích đựơc tài sao vacxin toàn phần virut có thể gây những triệu chứng giống cúm trong khi loại vacxin với các tiểu đơn vị ( subunits ) không có tính này (Brydon 2005).

Các triệu chứng hô hấp

Tăng hoạt tính của hệ thống phế quản(Utell 1980, Little 1978), tắt nghẽn chủ yếu ở khí quản nhỏ (Hall 1976) và làm ngăn trở khả năng khuyếch tán ( diffusion ) (Horner 1973) thường gặp trong bệnh cúm . Tăng hoạt tính và nghẽn phế quản có thể kéo dài trong một thời gian dài , nhất là với những bệnh mạn tính (Kondo & Abe 1991), và cũng có thể là do vai trò của các cytokine tạo phản ứng viêm là những chất có khả năng làm tăng dung nạp đối với các chất gây dị ứng đựơc khí dung hoá (Tsitoura 2000).

Ở ngứoi , ít gặp nhiễm cúm gây viêm trầm trọng phế bào , tạo nên viêm phổi sơ phát do virut . Thường thì gặp hình ảnh viêm lan toả ở phần dưới và trên của hệ hô hấp làm mất đi các tb có tiêm mao và dẫn tới cương tụ máu ( hyperemia) hoặc thoái hoá xuất huyết màng kính tb và gây tẩm nhuận các Bạch cầu trung tính và tb bào đơn nhân (Yeldandi & Colby 1994). Ngược lại với viêm phổi sơ phápt do virut , bội nhiễm vi khuẩn thường gặp ở cúm ngừơi và gây ra bệnh nặng và tử vong cao chủ yếu ở người già . Có nhiều yếu tố được ghi nhận có thể giải thích vì sao nguy cơ cao khi nhiễm vi khuẩn đường hô hấp , bao gồm tổn thương tb biểu mô hình trụ làm mất đi rào cản tb biểu mô(Mori 1995), làm giảm khả năng dọn sạch của tb lông màng niêm (Levandovsi 1985), khả năng bám dính của vi khuẩn tăng lên (McCullers 2002), và thay đổi chức năng của Bc trung tính (Abramson 1986, Cassidy 1988).

Hiệu ứng bệnh tế bào ( Cytopathic effects)

Cúm người dẫn đến một phức hợp hiệu ứng bệnh tế bào , chủ yếu ở lớp tb biểu mô hình trụ của đường hô hấp , làm cho phổi và đường hô hấp bị bệnh cấp tính . Gây nhiễm và sao chép của virut cúm ở đường hô hấp gây nên tổn thương tế bào vì sự tổng hợp protein tb của ký chủ giảm đi (Katze 1986, Sanz-Esquerro 1995) và chết theo chương trình (Wiley 2001a). Chết theo chương trình là 1 loạt các biến cố tb để cuối cùng loại bỏ hữu hiệu tb và các thành phần của tb . Chết theo chương trình có thể đựơc khởi động bởi nhiều cơ chế khác nhau và đựơc biểu hiện nằng nhiều hình thức thay đổi hình thể bao gồm sự huỷ hoại khung tb , sự vón cục bào tương và chromatin , chức năng của ti thể không còn , DNA bị phân đoạn và cuối cùng là sự hình thành những hạt nhỏ dính vào màng tb gọi là các thể chết theo chương trình, thể này sẽ đựơc các thực bào như đại thực tbào và tb tua dọn sạch . C7 chế chết theo chương trình do virut cúm dẫn dụ được trung gian bởi cả 2 cơ ché trung gian qua Fas( Fas-mediated ) và các tín hiệu phụ thuộc Fas , chẳng hạn như sự hình thành phức hợp FADD/caspase-8 bởi protein kinase R (PKR), là chất kích phát chuỗi phản ứng Caspase . PKR là thành phần điều hoà chính trong nhiều lộ trình chết theo chương trình và đựơc dẫn dụ bởi IFN và đựơc hoạt hoá bởi DNA chuỗi đôi (Brydon 2005). Là 1 lộ trình thứ 3 trong chết theo chương trình , virut cúm hoạt hoá TGF-β ( yếu tố tăng trưởng biến dạng= transforming growth factor -β) thông qua Neuramidase virut . NA có thể hoạt hoá TGF-β tiềm tàng trên bề mặt tb bằng cách giúp cho TGF-β đựơc chia tách sang dạng hoạt tính .TGF-β kích phát 1 chuỗi phản ứng báo hiệu dẫn tới sự hoạt hoá của men c-Jun N-terminal kinase (JNK) hoặc men protein kinase do stress hoạt hoá (stress activated protein kinase = SAPK), kết qủa là sự hoạt hoá các yếu tố sao mã và điều chỉnh tăng sự biểu hiện của gien điều khiển chết theo chương trình . Lộ trình này , cùng với những hiệu ứng trên sự ổn định màng ti thể của các protein nhỏ , đựơc mã hoá bởi lộ trình khung đọc +1 nằm trên protein PB1 ( alternative +1 reading frame in the PB1 protein ) (Chen 2001), có sẵn trong trình tự chết theo chương trình của các tb lymphô và cũng giúp giải thích vì sao tb lymphô máu giảm trong nhiễm virut cấp .

Tổn thương mô phổi theo sau nhiễm virut cúm có liên quan đến stress oxi- hoá tb , sự hình thành các oxigen phản ứng ( reactive oxygen species =ROS ) và sự dẫn dụ men nitric oxide synthetase-2, đưa tới sự hình thành các chất trung gian Nitrogen có phản ứng độc Tuy nhiên , các chất chống oxidant có ít tác dụng trên chết theo chương trình đối với các dòng tb phế quản in vitro.

Triệu chứng khi nhiễm H5N1

Cúm chim là 1 bệnh truyền nhiễm gây bởi virut cúm các typ nhóm A . Cho đến nay , tất cả các vụ dịch do thể có tính gây bệnh cao đều do virut cúm A thuộc phân typ H5 và H7 gây ra. Hiện thời cũng chưa rõ liệu virut cúm chim H5N1 ở người có gây những hiệu ứng bệnh lý tế bào tương tự như đã tả ở phần trên . Chỉ mới tiến hành một vài nghiên cứu trên những ca nặng hoặc gây tử vong . Tuy nhiên , cũng có dạng bệnh nhẹ hoặc không triệu chứng (Buxton Bridges 2000, Katz 1999) và số ca mới mắc không được ước tính đầy đủ .

Triệu chứng khởi đầu thường gặp nhất trong cúm H5N1 ở người là sốt cao , và còn đối với những bệnh nhân nàyđược chuyển viện đó là : viêm phổi , viêm họng , triệu chứng đường ruột , viêm kết mạc và viêm não cấp (Yuen 1998, Tran 2004, Yuen & Wong 2005). Bệnh nhân người lớn có những triệu chứng ban đầu là viêm phổi thường chuyển nhanh sang dạng suy hô hấp cấp ( ARDS-like disease) . Trên những ca gây tử vong do cúm H5N1 , đặc trưng nổi trội là hội chứng thực bào các tb máu phản ứng ( reactive hemophagocytic syndrome ) .Ngoài bệnh ở phổi với tổn thương lan tỏa các phế nang và và xơ hóa mô kẻ , tổn thương ngoài phổi cũng được mô tả chẳng hạn như hoại tử trung thùy gan lan rộng , hoại tử ống thận và mất mô lymphoid (To 2001), mặc dù không tìm thấy virut khi phân lập , qua các kỹ thuật phản ứng PCR sao chép ngược và nhuộm miễn dịch ( immunostaining ) . Interleukin-2 receptor hoà tan , interleukin-6 và interferon-gamma tất cả đều tăng . Ngoài ra , với người nhiễm virut H5N1 , còn thấy yếu tố TNF -alpha mRNA trong mô phổi những ca khác (Uiprasertkul 2005). Khi so sánh với các virut H1N1 ở người (Hayden 1998), , chủng Hong Kong H5N1 phân lập năm 1997 đã được coi như là có khả năng dẫn dụ các cytokine gây phản ứng viêm bao gồm IL-10, IFNβ, RANTES, IL-6 và nhất là TNFα do các sản phẩm của gien NS (Cheung 2002, Lipatov 2005, Chan 2005). Các tác giả của những nghiên cứu này giả định rằng trong trường hợp nhiễm cúm gây tử vong ở ngừơi với phân typ H5N1 cúm chim , sự sao chép của virut ban đầu trên đường hô hấp sẽ khởi động làm tăng tiết cytokine trong máu là 1 biến chứng của hội chứng tăng có tính phản ứng sự thực bào tb máu , hội chứng này có thể là 1 sinh bệnh học của tình trạng nhiễm virut cúm A H5N1 khác với các phân typ thừơng gặp ở ngừơi (To 2001). Không tìm thấy bội nhiễm vi khuẩn trong những ca gây tử vong do cúm chim H5N1 (To 2001). Nhận xét này có thể là 1 xu hướng thường gặp đối với những ca có kết cuộc tử vong sớm , nên có thể đưa ra 1 giả thiết là do bệnh quá trầm trọng , nên không đủ thời gian để bội nhiễm hình thành .

Bệnh cúm lây sang ngừơi khác như thế nào ?

Sự lây truyền qua đường hô hấp phụ thuộc vào cách hình thành các vi hạt hay khí dung bay trong không khí có chứa virut . Khí dung hình thành khi nói và thở bình thường . Thải virut từ khoang mũi cần phải có hắt hơi và lại càng hữu hiệu hơn nếu có dịch tiết ở mũi. Một lượt hắt hơi sinh ra đến 20.000 hạt nhỏ , còn khi ho chỉ sản sinh chừng vài trăm hạt . Những hạt lớn nhất sẽ rơi xuống đất trong vòng vài mét . Những hạt còn lại bay xa hơn tuỳ theo kích cỡ . Những hạt nhỏ có đường kính 1-4 µm có thể lơ lững trong một thời gian dài và chui xuống tận đường hô hấp dứoi. Làm thực nghiệm sự lây truyền với ngừơi tình nguyện cho thấy rằng khi cuống phổi h1it các hạt nhỏ dễ bị nhiễm nhiều lần so với những hạt lớn hơn đựơc gây nhiễm trên đường hô hấp trên hoặc kết mạc (Alford 1966, Little 1979, Bridges 2003). Nếu virut sao chép sớm khi đang gây nhiễm cho đường hô hấp dưới , điều này sẽ đưa tới hình thành những hạt nhỏ hơn nhưng chứa nhiều virut hơn và tính gây nhiễm cũng cao hơn , bởi vì tìnhtrạng giám sát miễn dịch chuyên biệt vẫn còn chưa có . Sự lây truyền H5N1 từ dộng vật sang người có thể xảy ra theo 1 phương cách khác qua trực tiếp ( và gián tiếp ) với gia cầm bị nhiễm. Để có một vụ dịch cúm A xảy ra cần thiết phải có tỉ số tấn công cao . Vì thế , những vu dịch mùa đông tại Châu Âu và Bắc Mỹ có thể giải thích là do sự tiếp xúc gần gũi và do ở trong phòng kém thông khí . Virut cúm có tính thích ứng tốt : nhờ những lý do chưa rõ , virut có khả năng sống sót tốt nhất với độ ẩm tương đối thấp và nhiệt độ môi trường chung quanh thấp ( (Hemmes 1960). Virut cúm chim H5N1 có thể đáp ứng kém với sự lan truyền qua các hạt nhỏ : vì thời gian ủ bệnh dài hơn (Chotpitayasunondh 2005), trên lý thuyết , sẽ ít có cơ hội gây bệnh tức thời cho nhiều người khi xảy ra vụ dịch . Sự sao chép ở ruột và các triệu chứng sẽ xảy ra trước khi có các biểu hiện tiêu hoá khoảng 1 tuàn (Apisarnthanarak 2004), cho phép hình thành đáp ứng miễn dịch chuyên biệt trước khi các hạt nhỏ có khả năng lây nhiễm phát triển . Kết cục là , với cúm chim sự sao chép ở vùng hầu họng ít hơn so với cúm người (Peiris 2004) nhưng sự sao chép này lại kéo dài hơn (Beigel 2005). Cho đến nay , sự lây truyền H5N1 từ người sang người rất hiếm (Buxton Bridges 2000, Ungchusak 2005)và cũng không đủ . Để kết luận , cúm chim H5N1 cần phải trải qua nhiều giai đoạn mới cho phép lây truyền từ người sang người và để cuối cùng đạt được tốc độ lây nhiễm hữu hiệu để hình thành 1 vụ dịch hoặc 1 đại dịch .

Miễn dịch học

Bệnh cúm tạo nên 1 tình trạng nhiễm trùng cấp tính trên cơ thể ký chủ và khởi phát 1 loạt các phản ứng miễn dịch kích hoạt hầu như tất cả các thành phần của hệ thống phòng vệ miễn dịch . Phần lớn các đáp ứng bẩm sinh ban đầu , kể cả sự phóng thích cytokine (IFNα/β), sự nhập nội ( influx) các bạch cầu hạt trung tính hoặc các tb giết tự nhiên (natural killer cells) (Mandelboim 2001, Achdount 2003), và sự hoạt hoá tb , đều có tham gia vào việc hình thành cấp tính các triệu chứng lâm sàng ( xem trên ) .

Miễn dịch sẵn có ( innate ) bắt buộc phải có đối với đáp ứng miễn dịch thích ứng , trước hết là để hạn chế sự sao ché ban đầu của virut và tải lượng kháng nguyên , và sau đó , vì các lymphocytes chuyên biệt KN của đáp ứng miễn dịch thích ứng được hoạt hóa bởi các phân tử đồng –kích thích ( co-stimulatory ) được dẫn dụ trên các tb của hệ miễn dịch bẩm sinh khi tương tác với virut ( hình 3 ) .Tuy nhiên virut cúm mã hoá trong các cơ chế protein 1 không cấu trúc (non-structural protein 1 =NS1) để tránh thoát và đối kháng lại với đáp ứng IFN α/β. NS1có nhiều khả năng cô lập chuỗi đôi RNA của virut để giúp cho phân tử nguy hiểm này khỏi bị các sensor nhận mặt , nếu không các sensor đóng vai trò kích phát sự phóng thích IFN α/β (Garcia-Sastre 1998, Garcia-Sastre 2005). Đáp ứng miễn dịch thích ứng cần phải có vài ngày mới có hiệu lực , tức là giúp chận đứng sự lây nhiễm của virut , để tiêu diệt virut và cuối cùng hình thành 1 đáp ứng nhớ lại để tạo ra 1 sự đề kháng kéo dài khi bị tái nhiễm với 1 virut tương tự . Sự bảo vệ chéo trong cùng phân typ virut cúm chỉ được ghi nhận hiếm hoi và khi nhiễm virut đa phần đều không tạo ra được sự bảo vê giữa các phân typ hoặc giữa typ A và B (Treanor 2005). Nhiễm virut cúm dẫn dụ sự hình thành kháng thể dịch thể và tại chỗ ( miễn dịch dịch thể ) cũng như các đáp ứng tb T độc tế bào ( miễn dịch tb ) , là những đáp ứng quan trọng giúp hồi phục sau nhiễm trùng cấp và đề kháng lại sự tái nhiễm .

Hình 3. Đáp ứng miễn dịch dịch thể và qua trung gian tb khi nhiễm virut cúm . Nhánh thể dịch của hệ thống miễn dịch bao gồm các tb lympho B ( trái ) , sau khi tương tác với virut cúm sẽ biệt hoá thành các tb plasma tiết ra KT. Đáp ứng tb ( phải ) bắt đầu với trình diện KN thông qua các phân tử MHC I ( màu đen ) và II ( màu xanh ) bởi các tb tua , là tb sau đó sẽ dẫn tới sự hoạt hoá , tăng sinh và biệt hoá các tb T chuyên biệt với KN ( CD 4 hoặc CD8 ) . Những tb này có chức năng giúp tb xử lý ( effector cell ) qua phóng thích trực tiếp cytokines hoặc trung gian tính độc tb sau khi đã nhận ra KN (cải biên từ Flint 2004). Không được trình bày ở đây là sự thành lập đáp ứng miễn dịch nhớ lại của tb và các dạng khác về miễn dịch bẩm sinh do nhiễm virut cúm dẫn dụ .

 Đáp ứng miễn dịch dịch thể

Các Kt ( tức là IgG, IgA) được các tb plasma sản xuất , nằm trong giai đoạn chót của sự phát triển tb B , đòi hỏi tb B phải nhận mặt được KN và được tb CD4T và các cytokine phát sinh từ tb T ( T cell-derived cytokines ) kích thích ( Hình 3 ) . Không giống như tb T , tb B có thể nhận ra KN dưới dạng tự nhiên của chúng . Tínhchuye6n biệt của KN là do sự tái sắp xếp tuỳ nghi ( random ) của các gien mã hoá cho vùng siêu biến của các Ig trong tb khi tb còn nằm trong tuỷ xương . Các tb B ngây thơ ( naive ) sau đó đi vào hệ tuần hoàn rồi theo máu và lymphatic đến các mô và cơ quan lymphoid . Tại các hạch lymphô , tb B ngây thơ sẽ nhận mặt KN cùng gốc ( cognate) bởi các KN bề mặt của chúng , sau đó tb B được hoạt hoá , chuyển sản xuất từ Ig M sang IgG ( sự chuyển đổi lớp Ig ) , làm tăng tính chuyên biệt và ái tính của globuline miễn dịch và biệt hoá thành các tb plasma hoặc tb ký ức B ( memory B cells ) khi tb tiếp tục phân chia dưới sự hiện diên của các Cytokine . Trong lúc Ig A được vận chuyển xuyên qua màng niêm biểu mô đường hô hấp trên , là nơi IgA sẽ trung hoà và dọn sạch virut gây nhiễm , thì IgG chủ yếu chỉ có vai trò bảo vệ phần dưới củađường hô hấp (Palladino 1995, Renegar 2004).

Khi nhiễm virut cúm , cơ thể sẽ tạo ra các KT đối với cả 2 glycoprotein HA và NA, cũng như protein M và NP . Lấy ví dụ , các Ig chuyên biệt HA, bao gồm IgM , IgA và IgG xuất hiện trong vòng 2 tuần sau khi virut xâm nhập cơ thể . Sự hình thành của anti-NA cũng song song với các KT ức chế HA. Hiệu giá KT cao nhất vào giữa tuần 4-7 sau khi nhiễm , và sau đó giảm dần . KT vẫn còn có thể phát hiện được nhiều năm sau đó dù không bị tái phơi nhiễm . KT anti- HA bảo vệ khỏi bị bệnh và bị nhiễm với virut cùng nhóm và một trong những mục đích chính của tiêm chủng là sự dẫn dụ sản xuất các KT trung hoà . Các hiệu giá ức chế HA huyết thanh từ 1/40 trở lên , hoặc hiệu giá trung hoà huyết thanh từ 1/8 trở lên được coi như có khả năng bảo vệ . Ở người già , để được bảo vệ hoàn toàn , cần phải có mức KT cao hơn (Treanor 2005) . Ngược lại với KT anti-HA , KT anti-NA không trung hoà được tính gây nhiễm của virut , nhưng thay vào đó sẽ ngăn trở không cho các tb bị nhiễm phòng thích virut ra ngoài (Johansson 1989). Đ1o là do tác dụng của Neuramidase phân cắt các tồn dư của acid sialic nằm trên thụ thể tế bào là nơi bám dính của các hạt virut mới hình thành . KT anti-NA có thể bảo vệ khỏi bị bệnh và kết cuộc là làm giảm sự thải tiết virut cũng như mức độ trầm trọng của các triệu chứng . Người ta cho rằng cũng có các hiệu quả tương tự như thế đối với KT chống lại protein M2 của virut cúm A mặc dù nói chung , các KT giống lại các KN nằm bên trong đều không có tính trung hoà , lại biến mất nhanh và dường như không có vai trò trong miễn dịch bảo vệ . Đáp ứng miễn dịch màng niêm chống lại virut cúm , căn cứ theo lượng dịch tiết ở mũi , có sự hiện diện của IgA và IgG1 chống lại HA. Các nồng độ IgG anti-HA ở màng niêm tương ứng cao với từng nồng độ trong huyết thanh , chứng tỏ có sự phân tán thụ động từ khoang hệ thống , còn IgA chỉ được sản xuất tại chỗ . Các nghiên cứu cho thấy rằng sự đề kháng tái nhiễm chỉ yếu được trung gian qua IgAđược sản xuất tại chỗ , mặc dù IgG cũng có phần liên quan (Renegar 2004). KT niêm mạc hoặc KT toàn thân mỗi thứ chỉ có thể bảo vệ nếu đạt đủ nồng độ và sự bảo vệ tối ưu có được khi nào có đủ cả 2 KT trong huyết thanh và dịch mũi (Treanor 2005). Trong miễn dịch , KT tác động chống lại virut cúm bằng cách trung hoà virut hoặc li giải tb bị nhiễm thông qua bổ thể hoặc tính độc tb phụ thuộc vào KT .

Nói chung , các ký chủ trải qua được đợt nhiễm virut cấp và thải hết virut đều được miễn nhiễm đối với chính virut đó . Tuy nhiên , nhiễm trùng cấp do virut cúm xảy ra nhiều lần liên tiếp, dù rằng đã có sự thanh thải miễn dịch tích cực . Sở dĩ có điều này bởi vì virut cúm có 1 cấu trúc rất dễ thay đổi , có thể dung nạp được sự thay thế nhiều aminoacid trong các protein cấu trúc mà không bị mất tính gây nhiễm . Lấy 1 ví dụ , phân tử HA gắn vào thụ thể sialic acid , có vai trò giúp cho virut xâm nhập vào bên trong tb đích , và là đích chính cho các KT trung hoà và T lymphô độc tb , phân tử này cũng chịu 1 sức ép miễn dịch liên tục. Sự chọn lọc miễn dịch hoặc sự đa dạng , xảy ra do những sai sót khi sao chép , đưa tới những thay đổi nhỏ trên HA qua thời gian và cho phép virut tránh thoát được các đáp ứng miễn dịch của người ( sự chuyển dịch KN= antigenic drift). Những thayđổi này là nguyên nhân của các vụ dịch cúm hàng năm và đòi hỏi phải sản xuất được vacxin mới trước khi các vụ dịch hàng năm xảy ra . Ngược lại , sự chuyển đổi KN ( antigenic shift ) là sự thay đổi lớn trên protein bề mặt của 1 virion , khi gien mã hoá những protein bề mặt hoàn toàn mới sau khi tái tổ hợp hoặc sắp xếp lại bộ gien hoặc các đoạn của bộ gien . Sự chuyển dịch ( drift) KN có thể xảy ra mỗi khi bộ gien sao chép .Ngược lại , sự chuyển đổi KN ( shift) chỉ có thể xảy ra trong một số tình huống nhất định , tương đối hiếm và là nguyên nhân chủ yếu của các đại dịch .

Đáp ứng miễn dịch tb

Các tb tua được chứng minh là đóng vai trò trung tâm trong việc kích phát và thúc đẩy các đáp ứng tb T. Đây là nhóm Bạch cầu phái sinh từ tuỳ xương , di động , phan bố thưa thớt , chuyên trách việc thu nhận , vận chuyển , xử lý và trình diện các KN cho tb T (Hình 3). Khuôn mẫu cơ bản cho loại tb này là các tb tua nằm ở phổi tóm lấy KN từ tác nhân sinh bệnh bên ngoài xâm nhập vào, được hoạt hoá và sau đó tập trung về các hạch lymphô tại chỗ (Legge & Braciale 2003). KN sau đó đuợc xử lý và gắn vào bề mặt tb tua dư

[Quay lại]


Các tin liên quan

Phát hiện đột phá về cơ chế gây ung thư
Protein cần thiết cho sự phát hiện của hệ miễn dịch
NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH LÊN MEN SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU LACTOBACILLUS PARACASEI VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA NGUYÊN LIỆU
Cơ chế kháng khuẩn của Probiotics
Sản phẩm tăng cường miễn dịch
Phát hiện protein liên quan bệnh lây qua đường tình dục
Phát triển vắc xin tiêu diệt hoàn toàn SIV trên khỉ
Cách nhìn đúng về Probiotic- Chất trợ sinh
Những tiêu chuẩn chất lượng mới trong việc sản xuất men vi sinh
Miễn dịch học